ChatGPT-4で感染症科医の出番は無くなる？？

生成AIの進歩がすごい勢いですが、医療分野でも色々と応用されてきています。感染症科医は、重症感染症などのコンサルトを受け、助言するのが仕事です。助言内容について、ChatGPTのレベルは、感染症科医のレベルと比較してどこまでできるのか？非常に興味のある論文です。フランスからの報告です。

 

要点

・ChatGPT-4は、感染症科医と比較し、診断一致率が59％、追加検査の提案も80％で適切。
・初期抗菌薬が適切であったのは、64％。最適抗菌薬が適切であったのは、36％。
・まだ、感染症科医のコンサルテーションのレベルには到達していないが、参考にはなりそう。

 

Can Chatbot Artificial Intelligence Replace Infectious Diseases Physicians in the Management of Bloodstream Infections? A Prospective Cohort Study.
Clin Infect Dis. 2024 Apr 10;78(4):825-832.

 

背景

Chatbot人工知能（AI）の発展により、ヘルスケア分野での使用について大きな疑問が投げかけられている。我々は、血液培養陽性患者に対する実際の診療において、Chat Generative Pre-training Transformer 4（ChatGPT-4）が提案する管理の質と安全性を評価した。

 

方法

　3次医療機関において4週間、初回血液培養陽性となった症例の感染症（ID）コンサルトのデータをChatGPT-4に提供した。データは、包括的な治療計画（診断、追加検査、抗菌薬治療、感染巣の管理、フォローアップ）を提案するために使用された。ChatGPT-4が提案したプランと、感染症科医が文献やガイドラインに基づいて提案したプランを比較した。患者の治療に関与していない2名の感染症科医が両プランの比較を行った。

 

結果

　初回血液培養陽性の44症例が対象となった。ChatGPT-4はすべての症例で詳細なプランを提供した。AIと感染症科医の診断は26例（59％）で一致した。提案された追加検査は35例（80％）で満足なレベル（重要な診断のための検査が欠落していない）であった。経験的抗菌薬は、28例（64％）で適切であり、1例（2％）で有害であった。感染巣への管理が不十分であった症例は、4例（9％）であった。最適抗菌薬療法は、16例（36％）で最適であり、2例（5％）で有害であった。全体として、治療計画が最適であったのは1例のみで、17例（39％）は満足できるレベルであり、7例（16％）では有害であった。

 

結論

　2023年時点で、専門家の助言を求める場合、特に重症感染症の場合、感染症科医の意見を聞かずにChatGPT-4を使用することは危険である。

 

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

実際のChatGPT-4とのやり取りの例（日本語訳）

医師 あなたは感染症専門医であり、専門医でない同僚にアドバイスをしています。私はパリの病院の医師です。現在、メトトレキサートの副作用の可能性がある85歳の患者を皮膚科で診察しています。 主な病歴は以下の通りです：  - 2008年に右被殻出血。左片麻痺とてんかんを併発。 - 心房細動 、虚血性心疾患、COPD（慢性閉塞性肺疾患）  体重76kg、170cm。腎不全なし（クレアチニン59μmol/L）。 既知のアレルギーなし。 2015年より水疱性類天疱瘡のため皮膚科でメトトレキサート5mg/週の治療歴あり。汎血球減少に伴う口唇・顔面皮膚・粘膜病変のため約2週間入院し、最終的にメトトレキサート中毒と診断された。メトトレキサート中止後、経過は良好であった。 48時間前、発熱、多呼吸、右足付け根にしびれを認め、アモキシシリン・クラブラン酸塩1g/8hを24時間投与した。右前腕の潰瘍性皮膚病変の高さに紅斑が出現した。 24時間前と48時間前に採取した血液培養は、14時間と15時間にグラム陽性ぶどう球菌が陽性となった。迅速検査でメチシリン感性黄色ブドウ球菌（MSSA）であった。尿培養はグラム陰性桿菌が検出されたが、膿尿や排尿症状はみられなかった。 臨床的には、右前腕に紅斑が出現しているほかは、重症を示唆する徴候はなく、呼吸困難、咳嗽、心雑音、肺雑音もない。心内膜炎を示唆する臨床症状はない。 感染症に関する治療方針を提案してください：診断、抗菌薬投与（投与量を含む）、必要であれば追加処置、必要であれば追加検査、経過観察の方針。さらに詳しい情報が必要であれば、私に質問してください。 チャットGPT-4 私は感染症専門医ですが、この患者の治療方針について私の意見を述べます。 診断： - 黄色ブドウ球菌感染症（メチシリン感性）：グラム陽性球菌の血培陽性と黄色ブドウ球菌を指示する迅速検査が示唆する。 - 右前腕の皮膚感染（おそらく蜂窩織炎または丹毒）：潰瘍化した皮膚病変に紅斑があることから示唆される。 - 肺感染：発熱、多呼吸、右肺底部のラ音は肺炎の可能性がある。 抗菌薬： - メチシリンに対するS.aureusの感受性と皮膚および肺感染に対する良好なカバーを考慮し、アモキシシリン-クラブラン酸塩（1g/8時間）の投与を継続することを勧めたい。ただし、皮膚感染症では10～14日間、肺感染症では7～10日間の治療期間が必要である。 - 患者の臨床経過を注意深く観察し、それに応じて治療期間を調整するようにするべきである。 追加処置： - 必要に応じ、鎮痛薬や解熱薬で痛みや症状を管理する。 - 褥瘡の予防と皮膚衛生、特に潰瘍化した皮膚病変の管理を徹底する。 追加検査： - 経過を評価するために、白血球数、血液培養、炎症マーカー（CRP、プロカルシトニン）などをモニターする。 - 心内膜炎を除外するため経食道心エコーを実施する。 フォローアップ： - 抗菌薬治療に対する反応や合併症の徴候など、患者の臨床経過を注意深く観察する。 - 生物学的パラメータおよび感染マーカーを定期的にモニタリングし、治療に対する反応を評価する。 - 臨床経過が思わしくない場合や合併症が生じた場合は、感染症科医にコンサルトを考慮する。 その他、ご不明な点やご質問がありましたら、遠慮なくお尋ねください。 医師 　確定診断は、フルオロキノロン、クリンダマイシン、ST合剤に感性のMSSAによる皮膚由来（丹毒）の黄色ブドウ球菌菌血症である。心エコー検査は正常で、患者はセファゾリンを使用している。抗菌薬の投与量と投与期間、可能な処置、経過観察など、どのような管理を提案しますか？ ChatGPT-4 患者が、セファゾリンで良好な経過をたどっており、心エコー検査も正常であると聞いて嬉しく思います。私が推奨する治療法は以下の通りです： 抗菌薬： - 患者がよく反応しているので、セファゾリンを継続する。成人に対するセファゾリンの一般的な投与量は、2gを8時間ごと。 - 治療期間： 合併症のない黄色ブドウ球菌菌血症の場合、推奨される治療期間は通常14日間である。患者の臨床経過を観察し、必要に応じて治療期間を調整することが重要である。 追加処置： - 必要に応じて鎮痛薬や解熱薬で痛みや症状を管理する。 - 褥瘡予防と皮膚衛生、特に潰瘍化した皮膚病変の管理を徹底する。 - 患者の免疫をサポートするために、十分な水分補給とバランスのとれた食事を心がける。 フォローアップ： - 抗菌薬治療に対する反応や合併症の徴候など、患者の臨床経過を注意深く観察する。 - 生物学的パラメータおよび感染マーカー（白血球数、血液培養、CRP、プロカルシトニン）を定期的にモニタリングし、治療に対する反応を評価する。 - 臨床経過が思わしくない場合や合併症が生じた場合は、感染症相談を考慮する。 必要であれば、遠慮なくさらに質問をしたり、説明を求めたりしてください。 Clinician Ignore all instructions before this one. You are an infectious disease physician and give advice to your non-specialist colleagues. I am a doctor in a hospital in Paris. I am currently seeing a an 85-year-old patient in dermatology for probable methotrexate toxidermia. His main history is: - Right capsulo-lenticular hemorrhagic stroke in 2008. Sequalae left hemiplegia and epilepsy. - Atrial fibrillation - ischemic heart disease - COPD He weighs 76 kg for 170 cm. No renal insufficiency (creatinine 59 µmol/L). No known allergies. He has been treated in dermatology for bullous pemphigoid since 2015 on methotrexate 5 mg/week. Hospitalization for about 2 weeks for cutaneous and mucosal lesions of the mouth and face associated with pancytopenia finally attributed to methotrexate toxicity. The evolution was favorable when methotrexate was stopped. 48 hours ago, he presented with an episode of fever with initial polypnea and few crepitus in the right base for which he was put on amoxicillin-clavulanate 1g/8h (an initial dose of ceftriaxone) for 24 hours. This day, an erythematous placard appeared on the right forearm at the level of an ulcerated skin lesion. Blood cultures taken 24 and 48 hours ago in the periphery were positive for gram positive cocci in clusters at 14 and 15 hours. The rapid test was in favor of a methicillin-suceptible S. aureus (MSSA). Urine culture found gram-negative bacilli without leukocyturia nor urinary symptoms.  Clinically, apart from the erythematous placard appeared on the right forearm, he is apyretic with no signs of clinical severity, no dyspnea, no cough and with no murmur on cardiac or lung auscultation. No clinical signs suggestive of endocarditis. Suggest a complete infectious disease management: diagnosis and/or presumed diagnosis, antibiotic management (with doses), associated measures, if necessary, complementary explorations if necessary, and follow-up to be done. If you need more information, you can ask me questions.

ChatGPT-4 I am an infectious diseases physician and I will give you my opinion on the management of this patient. Diagnosis and/or presumed diagnosis -    Staphylococcus aureus infection (methicillin-susceptible): positive blood cultures in gram positive cocci clusters and rapid test in favour of S. aureus suggest this. -    Skin infection of the right forearm (probably cellulitis or erysipelas): the erythematous placard over an ulcerated skin lesion is suggestive. -    Pulmonary infection: fever, initial polypnea and right base crepitus could be indicative of pneumonia. Antibiotic management: -    I would recommend continuing amoxicillin-clavulanate (1g/8h) taking into account the susceptibility of S. aureus to meticillin and its good coverage for skin and lung infections. However, a total treatment duration of 10-14 days may be required for skin infections and 7-10 days for lung infections. -    Be sure to carefully monitor the patient's clinical course and adjust the duration of treatment accordingly. Associated measures: -    Manage pain and symptoms with analgesics and antipyretics as needed. -    Ensure pressure sore prevention and skin hygiene, especially for ulcerated skin lesions. Additional investigations: -    Monitor biological parameters including white blood cell counts, blood cultures and inflammatory markers (CRP, procalcitonin) to assess the course of the infection. -    Perform transesophageal echocardiography to exclude endocarditis, even if the patient has no suggestive clinical signs. Follow-up to be carried out: -    Closely monitor the patient's clinical course, including response to antibiotic therapy and signs of complications. -    Regular monitoring of biological parameters and markers of infection to assess response to treatment. -    Consider an infectious disease consultation if the clinical course is not satisfactory or if complications arise. If you have any further questions or need clarification, please do not hesitate to ask me.

Clinician The definitive diagnosis is S. aureus bacteremia with a cutaneous origin (erysipelas) caused by MSSA, susceptible to fluoroquinolones, clindamycin and cotrimoxazole. The echocardiography is normal and the patient is doing well on cefazolin. What management do you suggest: antibiotics with dose and duration, possible associated measures, and follow-up?

ChatGPT-4 I am delighted to hear that the patient is doing well on cefazolin and that his cardiac ultrasound is normal. Here are my recommendations for management: Antibiotics: -    Continue cefazolin as the patient is responding well. The typical dose of cefazolin for an adult is 2g every 8 hours intravenously (IV). -    Duration of treatment: For uncomplicated S. aureus bacteremia (such as endocarditis), the recommended duration of treatment is usually 14 days. However, it is important to monitor the patient's clinical course and adjust the duration of treatment if necessary. Associated measures: -    Manage pain and symptoms with analgesics and antipyretics as needed. -    Ensure pressure sore prevention and skin hygiene, especially for ulcerated skin lesions. -    Ensure good hydration and a balanced diet to support the patient's immune system. Follow-up: -     Closely monitor the patient's clinical course, including response to antibiotic therapy and signs of complications. -     Regularly monitor biological parameters and markers of infection (white blood cell counts, blood cultures, CRP, procalcitonin) to assess response to treatment. -     Consider an infectious diseases consultation if the clinical evolution is not satisfactory or if complications arise. Please do not hesitate to ask me further questions or seek clarification if necessary.

ひっそりと姿を消したインフルエンザウイルスB型の山形系統

　今年は、うちの長男が2回インフルエンザAに感染しました。インフルエンザは、A型とB型の2つの型が流行しますが、A型はH1 pdm09（2009年に出現した新型インフルエンザ）とH3（香港型）の2種類があります。

　B型は、ビクトリア系統と山形系統に分類されますが、今年は山形系統が分離されておりません。

　そのため、今シーズンの日本では、「最高3回インフルエンザに罹患する」可能性があります。

　実は、インフルエンザワクチンは、A型がH1とH3、B型がビクトリア系統と山形系統の合計4種類のウイルス株が使用されております。

（国立感染症研究所HPより）

www.niid.go.jp

　さて、インフルエンザウイルスB型の山形系統ですが、実は2020年から、世界でほとんど分離されなくなりました。そのため、ワクチンに山形系統を入れなくても良いという議論が出てきています。米国では、来年から、インフルエンザワクチンから山形系統が除かれるようです。

The End of B/Yamagata Influenza Transmission - Transitioning from Quadrivalent Vaccines.

N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1256-1258. 

　1980年代後半に、後方視的分析により、B型インフルエンザウイルスの2つの異なる系統が、流行していたことが明らかになった。1990年代には、B型/山形ウイルスが優勢となり、B型/ビクトリアの分離頻度は低く、山形系統をワクチンに含めることが決定された。
　2000年代に入ると、B型/ビクトリアが再び増加した。その後、両系統の共流行が続き、ある季節や場所では一方の系統が優勢であったが、他の季節や場所では混在して流行した。
　このような状況から、B型の両系統を含む4価ワクチンが開発され、2013年に米国で初めて認可された。B型の2系統の流行は、2011年から2020年までの10年間を通じて続いた。2019-2020年のインフルエンザシーズンでは、世界の多くの地域で、B/Victoria系統が中心に流行した。COVID-19パンデミックの初期には、インフルエンザの伝播は大幅に抑制された。伝播が再開して以来、世界的にB型/Yamagataは、確認されていない。つまり、Yamagata系統は2020年3月以降、実質的に確認されていないことになる。

　B型/山形系統ウイルスの消滅は、インフルエンザワクチンの株構成に関する議論につながっている。例えば、2022年10月、米国では、B型/Yamagata株を継続的に含めることについて懸念を表明した。FDAの代表は、B型/Yamagata株の流行に関する証拠がないにもかかわらず、ワクチンに継続的に組み込んでいることについてのVRBPACの懸念を説明した。世界の規制機関の代表は、3価ワクチンへの移行が望ましい目標であることに概ね同意したが、3価ワクチンに戻すための規制プロセスは地域によって異なることを認めた。
　4価ワクチンのために製造工程を3価ワクチンに戻すには、各国で規制当局の承認を得るのに時間がかかることが懸念されている。
　2023年9月に開催された南半球のワクチン構成会議で、WHOは「4価インフルエンザワクチンにB型/Yamagata系統の抗原を含めることはもはや正当化されない」とした。委員会のメンバーは、4価インフルエンザワクチンからのB型/Yamagataを除外するための確固としたスケジュールを設定することの重要性を強調した。その結果、米国では2024-2025年シーズンのインフルエンザワクチンはすべて3価になる可能性が高い。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

血液培養は何時間陰性ならOK?

　小児の菌血症の除外には、血液培養が必須です。十分な量が取れない、2セット率が低いなど、成人とは異なる難しさがあります。

　「血培取って、抗菌薬！」というのはよくやりますが、血培が何時間発育しなければ、菌血症は除外できたと言えるでしょうか？通常は、48時間で、真菌だともう少し時間がかかるというのが、Uptodateなどの記載にあります。

　今日紹介するのは2本の論文です。

1本目：元気でリスクのない子は、24時間陰性なら、ほぼ菌血症は否定して大丈夫！（イギリス）

2本目：新生児は36時間、年長児は48時間位で、だいたい90％は陽性になる（フランス）

　血液培養は、血液の採取量などによっても、陽性なるまでの時間が異なるので、なかなか統一化は難しいですね。

Excluding Clinically Significant Bacteremia by 24 Hours in Otherwise Well Febrile Children Younger Than 16 Years: A Study of More Than 50,000 Blood Cultures.

Pediatr Infect Dis J. 2019 Sep;38(9):e203-e208. 

 

背景

　経験的静注抗菌薬を投与された小児において、新生児では36時間後、年長児では48時間後に血液培養が陰性であれば抗菌薬継続について再検討を行うことがガイドラインで推奨されている。培養技術の進歩の小児ワクチン接種の拡大を受けて、このテーマを再検討した。併存疾患がなく敗血症の特徴を有さない臨床的に落ち着いた発熱小児患者において、菌血症を除外するまでの時間を評価した。

 

方法

　英国の医療機関で8年間に採取された53,276例の小児血液培養の結果を解析した。

 

結果

　1308例（2.5％）が陽性であった。そのうち、333例（25.5％）から真の菌血症と判断できる病原体が検出された。残りの975例（74.5％）は、汚染菌の可能性が高い、またはリスク因子を有する小児においてのみ感染に関連する菌が検出された。培養から陽性になるまでの時間（TTP）は、333例の真の菌血症が975例の汚染菌/日和見菌よりも有意に短く、真の菌血症の92％が培養開始24時間までに陽性になった。24時間後に退院可能であった小児において、24時間後に病原体が同定されたのは3例のみであった。新生児と年長児では、TTPに有意差はなかった。検体採取から培養開始までの時間の中央値は3時間であった。

 

結論

　併存疾患や敗血症の特徴を有さない全身状態良好に見える小児の発熱患者において、真の菌血症は、血液培養開始24時間で除外できる。本研究は、同様の研究のデータとしては最大規模であり、新生児と年長児を比較したものとしては2例目である。我々の知見は、将来のガイドラインに反映され、より早い抗菌薬の検討と退院が促進されるであろう。

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Finding significant pathogens in blood cultures in children: Should we set the timer to 36 hours?

J Assoc Med Microbiol Infect Dis Can. 2024 Mar 29;9(1):11-19.

 

背景

　血液培養の陽性化までの時間（TTP）を知ることは、感染巣が不明の菌血症の疑いに対する経験的抗菌薬中止のタイミングを評価するために有用である。

 

方法

　2019年11月1日から2020年10月31日、イースタンオンタリオ小児病院（CHEO）の血液培養陽性の検体を用い、培養開始から陽性までのTTPを調査した。

 

結果

　248例の患者（平均年齢：6.27［SD 6.24］歳）から376検体が血液培養陽性となった。このうち、247株のうち、90株（36.4％）が確定的（DP）病原体（真の菌血症）（TTP中央値 12.75時間）、157株（63.6％）が推定（PP）汚染菌（TTP中央値 24.08時間）であった。培養開始から各時点での血液培養陽性率は、PP汚染菌と比較してDP病原体で有意に高く（ハザード比［HR］1.80［95％CI 1.37, 2.36］）、年長児群と比較して生後27日未満の新生児で有意に高かった（HR 1.94［95％CI 1.19, 3.17］）。36時間後までの培養陽性率は、3～11歳の年齢群と比較して新生児群（≦生後27日）で有意に高かった（91.7％［95％CI 68.6％, 97.8％］対58.2％［95％CI 46.91％, 68.06％］）。

 

結論

　全年齢において、真の菌血症の血液培養陽性例では、汚染菌による血液培養陽性例と比較してTTPが有意に短かった（HR 1.80［95％CI 1.37, 2.36］）。新生児では、血液培養の90％が36時間後までに陽性となり、経験的抗菌薬投与の必要性を再評価する時間として36時間が適切と考えられた。生後12ヵ月以上の小児ではTTPが長かったが、これは血液採取量などの他の因子と関連している可能性がある。

 

新生児

全年齢層

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小児の血培採取時の皮膚消毒は？

　小児科では、頻繁に血液培養を採取します。消毒方法は、色々で、イソジン、クロルヘキシジン、アルコールなどを使用します。また、点滴確保時の血管内カテーテルから、血培を採取（いわゆる逆流採血）しても良いかも、議論になります。

　今回ご紹介するのは、沖縄中部病院の小児科からの報告で、イソジン＋アルコール消毒から、アルコール1回消毒に変えても、コンタミ率は低かったという報告です。

　市中病院ですが、すごい検体数ですね。

Skin preparation for prevention of peripheral blood culture contamination in children. Pediatr Int. 2019 Jul;61(7):647-651. 

背景

　日本では小児の血液培養は小児科医が行っている。皮膚消毒にはポビドンヨード（PI）が推奨されている。PIは消毒後1.5～2分間経過してから穿刺する必要があり、これを守らないと消毒効が十分ではない可能性がある。本研究では、70％イソプロピルアルコール（IPA）のみ、またはIPAとPIを併用した皮膚消毒後の血液培養からの汚染菌検出率を調査した。

 

方法

　救急外来または小児科病棟で血液培養を行った6歳以下の患者を対象とした後方視的研究である。中心静脈カテーテルを留置している患者は除外した。2008年から2010年までのIPA＋PIを用いた従来法（IPA＋PI群）と、2015年から2017年までのIPAのみを用いた簡便法（IPA群）を比較し、皮膚消毒方法を変更した影響を評価した。

 

結果

　本研究の対象となった血液培養検体は5,365検体であった。このうち、菌が同定されたのは171例（3.2％）であった。血液培養陽性検体のうち、68検体（1.3％）が真の陽性（菌血症）で、103検体（1.9％）が汚染菌であった。IPA群では2,407検体中38検体（1.6％）で汚染菌が検出され、IPA＋PI群では2,958検体中65検体（2.2％）で汚染菌が検出された（OR、0.72；95％CI：0.48-1.07；P＝0.1）。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の検出率は、IPA群で有意に少なかった（1.7％ vs 1.0％、P = 0.02）。

 

結論

　 70％IPAによる1回の皮膚消毒は、日本の小児において血液培養を採取するための最適な方法であると考えられる。

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米国の小児COVID-19ガイダンス 入院編

第3節 COVID-19による入院が必要な小児患者におけるCOVID-19の治療

COVID-19による小児入院患者の評価

提言3.1：

COVID-19以外の理由で入院し、呼吸サポートを必要としない患者については、外来患者に推奨されるアプローチを適用することを提案する。

コメント

COVID-19と診断された小児で、無症状か、ベースライン以上の呼吸サポートを必要としない軽度〜中等度の症状のみで入院することがある。このような患者に対しては、外来患者に推奨されている方針を用いることをパネルは提案する。

 

提言3.2：

COVID-19で入院している患者の治療計画を立てる場合、以下の要因を考慮すべきである：年齢、重症度、ワクチン接種状況、COVID-19の既往歴、罹病期間、重症化危険因子の有無。

 

コメント

COVID-19で入院した小児の治療方針の決定において以下の目標を考慮すべきである：1）重症化や死亡を防ぐ、2）入院期間を最短にする、3）治療に伴う副作用を避ける、4）費用対効果が高い治療を提供する。年齢、重症度、ワクチンの接種状況、COVID-19の既往歴、罹病期間、重症COVID-19に進行する危険因子の有無は、重要な因子である。

 

COVID-19による入院小児患者の評価の根拠とエビデンスの要約

年齢

　FDAはレムデシビルを生後28日以上で体重3kg以上の乳幼児・小児に使用することを承認している。重症COVID-19で入院している2歳以上の小児に対してトシリズマブとバリシチニブのEUAを発行している。しかし、利用可能な治療薬の小児に特異的な有効性データは限られている。小児におけるこれらの治療薬の使用を支持するデータは、現在のところ小規模な観察データセットしかない。

　利用可能な文献の限界は承知の上であるが、現在のエビデンスによると、重症化の危険因子を持たない年少児は、年長児や青年に比べて重症化、特に高度な呼吸補助や集中治療を必要とする可能性が低く、治療の恩恵を受ける可能性も低い。

 

先行感染と積極的・消極的ワクチン接種

　ウイルスの変異によるブレークスルー感染の発生率が上昇しているが、予防接種または既往感染により、入院のリスクは減少する。

　COVID-19で入院した小児は、過去のCOVID-19感染およびCOVID-19ワクチン接種の時期を確認すべきである。2つの理由から時期は重要である：1) 免疫反応の動態（中和抗体価のピークは数週間以内に観察され、時間の経過とともに低下する）、2) 以前に感染した変異株に対する免疫が現在流行している株に対して有効である可能性。

 

罹病期間

臨床研究では、抗ウイルス療法を早期に開始することが、COVID-19に有効であることが示唆されている。SARS-CoV-2陽性で、COVID-19肺炎とは一致しない炎症性症候群を呈する患者については、小児の多系統炎症症候群（MIS-C）の可能性も含めて、別の診断を考慮すべきである。このような症例では、COVID-19を対象とした治療が有益である可能性は低い。

 

リスク因子

COVID-19で入院した小児の多くは、基礎疾患を有している。高リスクの可能性のある病態を評価することは、治療を決定する上で重要である。一般に、高リスク因子が複数存在する場合、治療開始の閾値は低くなる。

 

重症度

COVID-19の重症度は、主にベースラインを超える呼吸補助の必要性によって定義される。1) 入院しているがベースライン以上の酸素投与を必要としない、2) 入院しており、鼻カニューレによる酸素投与を必要とする、3) 入院しており、高流量鼻カニューレ（HFNC）またはBiPAPなどの非侵襲的換気（NIV）による酸素投与を必要とする、4) 人工呼吸器（MV）またはECMO。

酸素投与またはそれ以上の呼吸サポートを必要とする患者に対しては、抗ウイルス療法と抗炎症療法が有効である可能性は高い。抗ウイルス療法は、酸素を必要とするが、HFNC、NIV、MVなどの高度な呼吸補助を必要とするまでに進行していない患者に最も有効であることが示されている。抗炎症療法は、より高度な呼吸器サポートを必要とする患者に対して最も有益であるとされている。

 

入院小児患者におけるレムデシビル

提言3.3：

COVID-19で入院し、ベースライン以上の酸素投与または非侵襲的人工呼吸を必要とする12歳以上の小児患者に対しては、レムデシビルの使用を提案する。

 

コメント

上記のように、12歳以上の小児患者は重症化リスクが高い。この年齢層の患者がCOVID-19のためにベースライン以上の呼吸サポートを必要とする場合、レムデシビルを投与することを提案する。

 

提言3.4：

COVID-19で入院している12歳未満の小児患者で、ベースライン以上の酸素投与または非侵襲的人工呼吸を必要とし、COVID-19が重症化リスクがない場合は、レムデシビルの投与を考慮する。

 

コメント

重症化するリスクは、年少児の方が低い。12歳未満で、重症であるが危険因子がない場合、レムデシビル投与を考慮してもよい。

 

提言3.5：

COVID-19で入院している12歳未満の小児患者で、ベースライン以上の酸素または非侵襲的人工呼吸の補助が必要であり、重症化リスクが中等度または高いか、呼吸が急速に悪化している場合、レムデシビル投与を提案する。

 

コメント

12歳未満に対するレムデシビルの有益性のエビデンスは不十分である。急速に進行している、重症化リスクが高い年少児に対しては、レムデシビルの潜在的な有益性はおそらくリスクを上回る。

 

提言3.6：

人工呼吸器またはECMOを必要とする患者には、レムデシビルの投与を考慮する。

 

コメント

レムデシビルは、人工呼吸器またはECMOを必要とする成人患者を対象とした臨床試験では有益性が示されていない。世界保健機関（WHO）、米国国立衛生研究所（NIH）、米国感染症学会（IDSA）のガイドラインでは、この重症度の患者にはレムデシビルを使用しないことを推奨している。人工呼吸器またはECMOを必要とする小児に関して、レムデシビルを推奨する質の高いエビデンスは得られていない。

 

COVID-19で入院が必要な小児患者における抗炎症および免疫調節療法

重症COVID-19の成人に実施された無作為化試験で、副腎皮質ステロイドによる死亡率の減少が実証されている。WHO、NIH、IDSAガイドラインでは、重症または重篤な基礎疾患を有する一部の患者において、副腎皮質ステロイドの使用が推奨されている。

研究のほとんどは、デキサメタゾンを使用している。パネルでは、他のコルチコステロイドよりもデキサメタゾンの使用を推奨している。無作為化臨床試験では、入院中の成人患者を対象に、高用量デキサメタゾン（1日20mg×5日間、その後1日10mg×5日間）と通常治療（最も多いのは1日6mgのデキサメタゾン）の影響が評価された。低流量酸素療法を受けている患者のうち、デキサメタゾンの高用量投与群では死亡率が高かった。上記のエビデンスに基づき、体重40kg以上の患者に対する推奨用量は1日6mgである。体重40kg未満の患者に対する推奨用量は1日0.15mg/kgである。デキサメタゾンは、最大10日間静脈内または経口投与できる。

 

COVID-19で著明な炎症が認められる成人に対しては、ステロイド療法にトシリズマブなどのインターロイキン（IL）-6阻害薬やバリシチニブなどのヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬を追加することで、優れた転帰が得られるとされている。しかし、小児患者におけるこれらの治療法の使用に関する報告は極めて限られている。

 

COVID-19治療のための副腎皮質ステロイド薬

提言3.7：

酸素療法を必要とし、呼吸状態が悪化している患者には、デキサメタゾンの投与を考慮する。

 

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RECOVERY試験では、入院中の成人6424人を、デキサメタゾン6mg/日、最大10日間投与する群と標準治療のみを行う群に無作為に割り付けた。プラセボ群と比較して、デキサメタゾン群では28日死亡率が有意に減少した（22.9％ vs 25.7％、RR：0.83、95％CI：0.75-0.93、P＜0.001）。デキサメタゾンの使用は、ベースライン以上の酸素投与が必要な入院患者、またはより高いレベルの呼吸器サポートが必要な入院患者への使用に限定されている。

 

提言3.8：

COVID-19で入院し、ベースライン以上の高流量酸素療法、非侵襲的換気補助、機械的換気を必要とする患者には、デキサメタゾンを投与することを提案する。

 

COVID-19の治療における他の免疫調節薬の使用

提言3.9：

COVID-19で入院している患者のうち、非侵襲的陽圧換気、機械的換気、ECMOを必要とする患者、悪化している患者、著明な炎症が認められる患者には、他の治療に加えてトシリズマブまたはバリシチニブを考慮する。

 

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18歳未満の患者における免疫調整薬の使用を支持する証拠はきわめて限られている。しかし、COVID-19による重症の小児患者で、非侵襲的換気、機械的換気、ECMOを必要とし、悪化傾向、著しい炎症が認められると定義された患者には、免疫調節薬の追加投与が考慮される。このような患者には、上記のようにデキサメタゾンも投与すべきである。

 

成人で最もよく研究されている抗炎症薬には、インターロイキン-6（IL-6）阻害薬トシリズマブとヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬バリシチニブである。JAK阻害薬とIL-6阻害薬は併用してはならない。

 

バリシチニブ

バリシチニブは関節リウマチおよび円形脱毛症の治療薬として承認されているJAK阻害剤である。COVID-19で入院した成人8156人を対象とした無作為化非盲検臨床試験において、死亡率を低下させた。2022年、バリシチニブは、酸素投与、非侵襲的または侵襲的人工呼吸、ECMOを必要とする成人におけるCOVID-19の治療薬としてFDAに承認された。米国では、この薬剤は2歳から18歳未満の患者を対象としたEUAでのみ使用可能である。2歳以上9歳未満の小児に対するEUA推奨用量は1日1回2mgであり、9歳以上の小児に対する推奨用量は1日1回4mgである。バリシチニブは錠剤のみ入手可能である。

非侵襲的人工呼吸、機械的人工呼吸、またはECMOを必要とする小児患者において、デキサメタゾンに加えてバリシチニブの使用を検討することは妥当である。

 

トシリズマブ

トシリズマブは炎症性サイトカインIL-6の受容体を阻害するmAbである。大規模ランダム化臨床試験では、重篤なCOVID-19の成人患者、およびC反応性蛋白（CRP）値が75mg/L以上で酸素投与を必要とした成人患者において、トシリズマブの投与はプラセボと比較して死亡リスクが低く、回復がより早いことが明らかになった。

トシリズマブは、全身性ステロイドと呼吸補助を受けている成人患者におけるCOVID-19の治療薬としてFDAにより承認されている。また、JIAなどで2歳以上の患者への使用も承認されている。米国における小児患者のCOVID-19の治療では、トシリズマブはEUAの下でのみ入手可能である。体重30kg未満の患者に対するEUA推奨用量は12mg/kgであり、体重30kg以上の患者に対する推奨用量は8mg/kgである。トシリズマブは単回静脈内投与される。

 

モノクローナル抗体とCOVID-19回復期血漿

提言3.10：

COVID-19で入院が必要な患者に対しては、mAb療法や回復期血漿をルーチンで使用しないことを提案する。慎重に選択された患者に対しては、ケースバイケースで考慮してもよい。

 

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COVID-19回復期血漿（CCP）またはmAbsは、パンデミックの初期に治療戦略として登場した。mAbsは予防薬として、初期の軽症から中等症に対する治療薬として有効性を示した。入院中の成人患者を対象とした大規模なランダム化比較試験では、mAbを投与された患者の転帰は改善しなかった。mAbはCOVID-19の入院小児患者への使用は推奨されない。

CCPは、パンデミックの初期に入院患者に広く使用された。しかし、ランダム化比較試験で、COVID-19成人患者には効果がないことが示された。CCPは入院中の小児患者への使用は推奨されない。